Thành phố này là một trong những khu định cư lâu đời nhất ở Trung Á. Thành phố này nổi tiếng vào thế kỷ VIII là một trung tâm sản xuất lụa dọc theo con đường tơ lụa. Babur, người sáng lập ra Vương triều Ấn Độ Môgôn hậu duệ của Timur Lenk, đã được sinh ra gần Andijan (Uzbekistan) trong thung lũng Fergana và đã xuất phát từ đó trong cuộc chinh phục phía bắc Ấn Độ. Thành phố này bị đế quốc Nga chiếm và thôn tín năm 1876. Năm 1990, ngay sau khi Liên Xô tan rã, Osh và các khu vực xung quanh chứng kiến các cuộc xung đột sắc tộc giữa người Kyrgyz và Uzbeks, làm cho 1000 người thiệt mạng.